Por
Dulce María Soria-Lara
1 Universidad de Guanajuato, Campus Celaya-Salvatierra, Departamento de Enfermería y Obstetricia, Celaya, Guanajuato, México
| Palabras clave:AntiangiogénicoEstrés oxidativoFitoquímicos | Antecedentes: La retinopatía diabética (RD) constituye una de las principales complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus (DM), siendo una causa relevante de pérdida visual irreversible a nivel mundial. Pese a los avances terapéuticos, las limitaciones de los tratamientos actuales, como la refractariedad a agentes anti-VEGF y los efectos secundarios de procedimientos invasivos, revelan la necesidad de explorar alternativas complementarias. La literatura científica señala el potencial terapéutico de compuestos bioactivos, aunque persisten vacíos sobre sus mecanismos específicos en tejidos oculares, especialmente en la retina.Objetivo: Este ensayo tiene como objetivo analizar el papel de los flavonoides como estrategia emergente en el manejo temprano de la RD no proliferativa (NPDR), evaluando su efecto sobre procesos angiogénicos, inflamatorios, neurodegenerativos y de estrés oxidativo a nivel retiniano.Métodos: Se desarrolló una revisión analítica y argumentativa de estudios preclínicos y clínicos recientes, centrados en el efecto de flavonoides seleccionados sobre células endoteliales retinianas, modelos animales diabéticos y parámetros funcionales de la retina, con base en evidencia científica indexada en bases biomédicas.Resultados: Los flavonoides demostraron regular rutas moleculares clave como VEGF/ERK/FAK/Src y Bcl-2/Bax, además de preservar la función sináptica, reducir la apoptosis neuronal y mejorar parámetros estructurales de la retina. Algunos compuestos mostraron eficacia comparable o superior a terapias convencionales en contextos hiperglucémicos.Conclusiones: La integración de flavonoides en estrategias preventivas o coadyuvantes para la RD podría representar un enfoque terapéutico accesible y multifuncional. Se requiere mayor investigación clínica para establecer su biodisponibilidad, dosificación y mecanismos específicos de acción en humanos. |
Resumen
1. Introducción
La Diabetes Mellitus (DM) es un trastorno metabólico complejo y multifactorial, de alto costo sanitario, caracterizado por hiperglucemia persistente, esta condición puede originarse por una deficiente secreción de insulina, como ocurre en la diabetes tipo 1 (DM1), o por resistencia a la acción de la insulina, característica de la diabetes tipo 2 (DM2) (ADA, 2025). Ambas formas de la enfermedad alteran el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, generando un desequilibrio en el estado redox celular que favorece la aparición de complicaciones clínicas y metabólicas, entre las que se incluyen enfermedades cardiovasculares (Cedeño-Pilco et al., 2024), nefropatía (Thipsawat, 2021), neuropatía (Quiroz-Aldave et al., 2023) y retinopatía diabética (RD), todas ellas con impacto directo en la calidad de vida de los pacientes principalmente por que conducen a la pérdida progresiva de la visión (Crabtree & Chang, 2021).
La RD constituye una de las principales causas de discapacidad visual y ceguera en personas con DM (Febriansyah et al., 2024). Se estima que más de un tercio de los 285 millones de pacientes diabéticos en el mundo presenta algún grado de RD, y que aproximadamente 3,2 millones desarrollan formas que amenazan seriamente la visión (Yau et al., 2012). El diagnóstico clínico de la RD se establece ante la presencia de microaneurismas, hemorragias, exudados duros (depósitos lipídicos) y manchas algodonosas (infartos de la capa de fibras nerviosas), por su parte el edema macular diabético (DME) se caracteriza por la hinchazón de la mácula, mientras que la neovascularización de la retina o el iris define la fase proliferativa de la enfermedad (Terada et al., 2022). No obstante, incluso en ausencia de lesiones vasculares visibles, algunos pacientes presentan alteraciones funcionales tempranas de la retina que pueden detectarse mediante técnicas de imagen avanzadas, como el electrorretinograma (ERG), la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la imagen de retina de campo ultra amplio (UWF) (Yang et al., 2022).
En relación con el tratamiento, los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) representan la terapia convencional de la RD (Glassman, 2025). El VEGF desempeña un papel central en los procesos de neovascularización, inflamación, leucostasis, oclusión vascular y daño en la íntima capilar, estos mecanismos favorecen la apoptosis de células retinianas y conducen progresivamente a la pérdida visual (Chen-Li et al., 2024). Sin embargo, un porcentaje considerable de pacientes tratados con agentes anti-VEGF presenta refractariedad, es decir, ausencia de respuesta terapéutica (Hsieh et al., 2023), esta limitación ha motivado la búsqueda de nuevas estrategias dirigidas a dianas moleculares alternativas (Wallsh & Gallemore, 2021).
Por otra parte, las terapias convencionales disponibles (cirugía, fotocoagulación con láser e inyecciones intravítreas) resultan invasivas y costosas; en este contexto, tanto los pacientes como los profesionales de la salud han mostrado un creciente interés en las terapias nutricionales, orientadas a aliviar síntomas y retrasar la progresión de la RD (Cappellani et al., 2025).
En este escenario, la terapia basada en compuestos fitoquímicos ha emergido como una alternativa prometedora en el manejo de enfermedades crónicas, incluida la RD. Los fitoquímicos presentan propiedades multifuncionales con efectos hipoglucemiantes, antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos y neuroprotectores, que en conjunto podrían mitigar el daño microvascular característico de la RD (Jin & Arroo, 2023; Khidr et al., 2025).
2. Metodología de la Revisión
Se llevó a cabo una revisión narrativa–analítica con enfoque argumentativo, destinada a integrar evidencia preclínica y clínica sobre el papel de los flavonoides en la RD, con énfasis en mecanismos de neuroprotección, angiogénesis patológica y disfunción de la barrera hematorretiniana (BHR). Este diseño se consideró adecuado para sintetizar rutas moleculares complejas y heterogéneas, y para evaluar su plausibilidad traslacional en el contexto de la medicina endocrina, en coherencia con el análisis de estudios realizados en cultivos de células endoteliales microvasculares de retina humana (HRMEC), modelos animales diabéticos y evaluaciones funcionales de retina.
La búsqueda bibliográfica se realizó en PubMed/MEDLINE complementada con Google Scholar para literatura gris y verificación de citaciones. Se incluyeron publicaciones entre enero de 2014 y enero de 2026 (actualización final: 26/01/2026), en inglés y español. La estrategia combinó descriptores controlados y términos libres relacionados con flavonoides (generales y específicos), RD, señalización dependiente de VEGF, estrés oxidativo e inflamación, apoptosis (Bcl-2/Bax), integridad de la BHR y evaluaciones estructurales y funcionales retinianas, particularmente ERG y OCT.
Los criterios de inclusión contemplaron estudios preclínicos y clínicos que evaluaran flavonoides (individuales, mezclas estandarizadas o fracciones enriquecidas) en RD o en mecanismos retinianos directamente implicados en su fisiopatología, con desenlaces moleculares, estructurales o funcionales relevantes. Se excluyeron trabajos sin datos originales, publicaciones no revisadas por pares, estudios centrados en compuestos no flavonoides sin discriminación del efecto, y modelos no retinianos sin relación mecanística plausible con nodos patogénicos clave de la RD (angiogénesis mediada por VEGF, estrés oxidativo-inflamación, BHR, función retiniana). Modelos retinianos no diabéticos se consideraron únicamente cuando compartían estas rutas y métricas comparables, y sus resultados se interpretaron como evidencia mecanística complementaria.
Dada la heterogeneidad de los diseños experimentales y de las formulaciones de flavonoides, la evidencia se integró mediante una síntesis narrativa estructurada, priorizando la coherencia biológica, la consistencia entre estudios y el gradiente de plausibilidad traslacional. La evaluación de calidad narrativa se realizó de forma cualitativa, considerando claridad metodológica, validez interna básica, estandarización de las intervenciones y aplicabilidad fisiológica (incluida biodisponibilidad e interacción con la BHR). Estas consideraciones se integraron para ponderar la solidez de la evidencia y delimitar con cautela las inferencias clínicas.
3. Revisión de Literatura
La literatura reciente sugiere que la nutrición desempeña un papel fundamental en el manejo de la salud ocular y en la prevención de enfermedades visuales, no obstante, aún se desconocen con precisión las vías de absorción de los nutrientes bioactivos y el modo en que logran atravesar la BHR (Shilpa et al., 2024). Antes del descubrimiento de la insulina y del desarrollo de fármacos con propiedades antidiabéticas, los pacientes con DM recurrían al uso de plantas medicinales para atenuar los síntomas y retrasar las complicaciones de la enfermedad, esta práctica tradicional constituye el fundamento de la fitoterapia, campo al cual los investigadores han regresado en busca de nuevas alternativas terapéuticas (Sewell & Rafieian-Kopaei, 2014).
La fitoterapia se basa en el uso de compuestos bioactivos de origen vegetal con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, neuroprotectoras y antiapoptóticas, que pueden contribuir a la prevención, tratamiento o alivio de una amplia gama de enfermedades crónicas, entre ellas la DM y sus complicaciones (Abouzekry et al., 2020).
El objetivo de este trabajo es analizar el potencial profiláctico de compuestos bioactivos presentes en los alimentos y destacar su papel como un enfoque emergente en el manejo de la DM y de sus complicaciones retinianas. Con base en el conocimiento actual de la fisiopatología visual, se reconoce que múltiples intervenciones no farmacológicas han mostrado eficacia para mejorar la agudeza visual y preservar la función retiniana afectada por la DM antes de presentar las complicaciones microvasculares. Este análisis tiene como propósito examinar el efecto del consumo de compuestos fitoquímicos sobre la salud visual en contextos de hiperglucemia u homólogos presentes en la RD, así como describir los principales mecanismos moleculares implicados en sus acciones neuroprotectoras y antiangiogénicas a nivel retiniano.
3.1. Compuestos fenólicos
Dentro de los compuestos bioactivos, los polifenoles representan una de las familias más extensamente estudiadas, en ella se han identificado más de 6.000 metabolitos secundarios de este tipo tanto en frutas, verduras y diferentes órganos vegetales, que destacan por su potencial terapéutico frente a patologías metabólicas como la DM y sus complicaciones microvasculares (Naz et al., 2023). El presente artículo se centra particularmente en los flavonoides, subgrupo de polifenoles cuya estructura química consiste en dos anillos aromáticos (A y B) unidos por un tercer anillo heterocíclico oxigenado (C) (Winkel-Shirley, 2001), lo cual se observa a detalle en la siguiente figura:
Figura 1. Estructura general de los flavonoides
En función de las características estructurales del anillo C, la posición de grupos hidroxilo (-OH) y la presencia de azúcares u otros radicales, los flavonoides se clasifican en diferentes subgrupos: flavan-3-oles (catequinas y proantocianidinas), flavanonas, flavonas, flavonoles, isoflavonoides, antocianinas, chalconas y auronas (Dias et al., 2021), los cuales se muestran en la siguiente la tabla (Tabla uno).
3.1.1 Flavonoides y metabolismo (glucídico/lipídico)
El creciente interés por los flavonoides en el manejo de la DM se sustenta en su capacidad para modular la vía del poliol mediante la inhibición de la enzima aldosa reductasa, un nodo metabólico clave implicado en la fisiopatología de las complicaciones microvasculares, incluida la RD. La reducción de la conversión de glucosa a sorbitol limita el estrés osmótico y la disfunción redox derivados de la acumulación intracelular de polioles en tejidos altamente vulnerables, como el endotelio retinal, el cristalino y los nervios periféricos (Comakli et al., 2022; Yasir et al., 2024). Desde una perspectiva traslacional, este mecanismo resulta particularmente relevante en estadios tempranos de la RD, donde la activación crónica de la aldosa reductasa contribuye a la disrupción de la BHR, la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS); si bien la mayor parte de la evidencia procede de modelos preclínicos, estudios observacionales sugieren que dietas ricas en flavonoides se asocian con menor progresión de complicaciones microvasculares, no obstante, la heterogeneidad en la biodisponibilidad y la estandarización de los extractos limita su extrapolación clínica directa.
Tabla 1. Clasificación química de los flavonoides
| Subgrupo de los flavonoides | Ejemplo de compuesto | Fuente en los alimentos | Referencia |
| Catequinas o proantocianidinas (flavanoles) | Epicatequina (EC), epicatequina galato (ECG) y el epigalocatequina-3-galato o galato de epigalocatequina (EGCG). | Cacao, té (varios tipos), bayas (moras y arándanos), vino tinto, uvas, ciruela, cereza, pera, albaricoque y cáscara de manzana. | Dias et al., (2021). |
| Flavanonas | Eriodictiol, hesperidina, naringenina, pinocembrina y licoritigenina. | Frutas cítricas, miel y jengibre. | |
| Flavonas | Luteolina, apigenina, nobiletina, tangeretina, baicaleína y crisina. | Apio, pimientos rojos, hierba de manzanilla, propóleo, brócoli, calabaza, lechuga, cebolla, apio, perejil, cítricos, cilantro, remolacha, espinacas, col de brúcela y tomillo. | |
| Flavonoles | Miricetina, quercetina, kaempferol, rutina, isorhamnetina y fisetina. | Cebolla, manzana, brócoli, calabaza, lechuga, fresas, cebollín, col rizada y té (varios tipos). | |
| Isoflavonoides o isoflavonas | Daidzeína, genisteína, gliciteína, biochanina A, equol y formonometina. | Legumbres, frijol de soya, trébol rojo y raíz de kudzu. | |
| Antocianinas | Pelargonidina, cianidina, delfinidina, peonidina, petunidina, malvidina. | Frutas cítricas, frutos rojos (fresa, cereza, arándano, mora), bayas silvestres, vino tinto, cebolla roja, patatas moradas, uvas moradas y verdes. | |
| Chalconas | Licochalcona A, isoliquiritigenina, xantohumol, fenilcetona estirilo, benzalacetofenona y β-fenilacrilofenona. | Regaliz, hierbas (varias), manzana, tomate, flores (varias), frutos (de color amarillo y naranja) y algunas raíces. | |
| Auronas | Aureusidina, sulfuretina, maritimetina, leptosidina, hispidol y 4-cloroaurona. | Flores y frutos de color amarillo y naranja, plantas (del género Coreopsis), algas marrones, semillas (varias). |
Adicionalmente, diversos flavonoides han demostrado mejorar la homeostasis glucémica al estimular la translocación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4) hacia la membrana plasmática en músculo esquelético y tejido adiposo, efecto mediado principalmente por la activación de las vías la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y fosfoinostido 3-quinasa (PI3K) /proteína quinasa B (Akt) (Yamashita et al., 2023). Esta acción se traduce en una reducción de la resistencia a la insulina y en una menor carga glucotóxica sistémica, lo cual impacta indirectamente sobre la microvasculatura retinal al disminuir la activación de la proteína quinasa C de tipo beta (PKC-β), la producción de productos finales de glicación avanzada (AGEs) y el estrés oxidativo (Ganjayi et al., 2023). A nivel clínico, este perfil metabólico favorece una utilización más eficiente de los ácidos grasos libres, con reducción de la lipotoxicidad y de la generación de ROS mitocondriales, procesos estrechamente vinculados con la disfunción endotelial retinal, por lo que, en escenarios de uso coadyuvante, estos efectos posicionan a los flavonoides como moduladores metabólicos complementarios, particularmente en pacientes con resistencia a la insulina persistente pese al tratamiento farmacológico convencional.
Por otro lado, se ha documentado que los flavonoides ejercen un efecto citoprotector sobre las células β pancreáticas bajo condiciones de glucotoxicidad e inflamación crónica, preservando su viabilidad y capacidad secretora mediante la modulación de rutas como el factor nuclear eritroide similar al factor 2 (Nrf2) / elemento de respuesta antioxidante (ARE) y la inhibición de señales proapoptóticas dependientes de las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) y caspasas (García-Aguilar & Guillén, 2022). En modelos preclínicos y en estudios clínicos iniciales, su eficacia metabólica ha sido comparable a la de hipoglucemiantes orales, observándose mejoras significativas en la sensibilidad a la insulina, reducción de la glucemia en ayuno y del índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), así como descensos en triglicéridos, colesterol total y colesterol de baja densidad (LDL) (Liu et al., 2023); estos efectos sistémicos resultan clínicamente relevantes para la RD, dado que la dislipidemia y la hiperglucemia sostenida constituyen factores determinantes de la inflamación retinal, la activación de VEGF y la pérdida de pericitos. En términos de seguridad, los flavonoides presentan un perfil favorable; sin embargo, se ha señalado la necesidad de evaluar interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP450) y transportadores ABC, especialmente en esquemas de polifarmacia.
Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que los flavonoides actúan sobre múltiples nodos moleculares (aldosa reductasa, AMPK, NF-κB, Nrf2 y VEGF) generando un efecto pleiotrópico que podría ser clínicamente relevante. No obstante, la traslación a la práctica clínica requiere extractos estandarizados, con caracterización fitoquímica reproducible, control de pureza y estudios clínicos bien diseñados que definan dosis, seguridad a largo plazo y eficacia en poblaciones con RD establecida.
3.1.2 Flavonoides y neuroprotección retiniana
La evidencia clínica en humanos es aún incipiente, pero apunta a efectos funcionales modestos. La ingesta de cianidina-3-O-glucósido a dosis de 6.82 mg equivalentes/día se ha asociado con una recuperación funcional más rápida de la retina tras exposición a luz blanca, acelerando la adaptación a la oscuridad (Kalt et al., 2014). De manera similar, extractos estandarizados ricos en antocianinas derivados de Aronia melanocarpa (chokeberry) se han vinculado, en estudios clínicos preliminares y observacionales, con mejoras discretas en parámetros de agudeza visual en sujetos con presbicia (Szumny et al., 2024). Los mecanismos propuestos incluyen la modulación del metabolismo de la rodopsina, la actividad enzimática retinal y la microcirculación ocular; no obstante, la heterogeneidad de los extractos, la variabilidad en la estandarización y la ausencia de ensayos controlados limitan la extrapolación de estos resultados a patologías crónicas complejas como la RD.
Figura 2. Acciones terapéuticas de los flavonoides en la DM
Diagrama representativo de las acciones benéficas de los flavonoides en la DM propuesta por Chanu et al., (2023). Akt: proteína quinasa B; AMPK: proteína quinasa activada; Bcl2: linfoma de células B-2; cAMP: adenosina monofosfato cíclico; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial 3; ERK: quinasa regulada por señales extracelulares; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; FOXO 1: proteína Forkhead box O1; G-6-Pasa: glucosa 6 fosfatasa; GLUT-4: transportador de glucosa regulado por insulina tipo 4; GSH: glutatión reducido; IRS-2: sustrato del receptor de insulina 2; PDx1: factor transcriptor del promotor de insulina; PKA: proteína quinasa A; PPAR-γ: receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VCAM-1: proteína de adhesión celular vascular 1.
3.1.3 Flavonoides y estrés oxidativo como promotor de la inflamación
La hesperidina también ha mostrado restaurar parcialmente las amplitudes de ondas P1/N1 y N1/P2 del ERG multifocal en condiciones fotópicas tras administración intravítrea (Maekawa et al., 2017), posiblemente mediante la reducción del estrés oxidativo y la modulación de vías inflamatorias mediadas por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1-beta (IL-1β), IL-6, la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) y NF-κB en la microglía retiniana (Sato et al., 2021). Adicionalmente, la quercetina ha sido vinculada con la regulación de la homeostasis del calcio intracelular en neuronas retinianas, un proceso clave para limitar la activación de vías proapoptóticas asociadas a daño oxidativo temprano (Zhang et al., 2024). Desde una perspectiva clínica, estos mecanismos respaldan el uso potencial de flavonoides como agentes coadyuvantes dirigidos a la inflamación neuroinmune temprana de la retina, con un perfil de seguridad generalmente favorable, aunque condicionado por la biodisponibilidad y las interacciones farmacocinéticas.
De manera semejante, la miricetina ha destacado por su efecto antiapoptótico en tejido retiniano de modelos animales diabéticos, promoviendo la expresión de la proteína linfoma de células B2 (Bcl-2) y suprimiendo la proteína X asociada a Bcl-2 (Bax), con reducción de apoptosis en la capa nuclear interna (INL) y capa ganglionar (Jiang et al., 2022). Este efecto se acompaña de una mejora en la arquitectura histológica retinal, aumento de la actividad de enzimas antioxidantes como superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT), junto con una reducción de VEGF, integrando acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antiangiogénicas. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse como evidencia mecanística, subrayando la necesidad de extractos estandarizados, estudios de seguridad a largo plazo e identificación de interacciones farmacológicas antes de considerar aplicaciones clínicas en RD.
3.1.4 Flavonoides y efectos antiangiogénicos para mantener la integridad de BHR
En el eje vascular de la RD, la evidencia clínica indirecta sugiere un posible papel modulador de los flavonoides sobre la angiogénesis patológica. En pacientes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad (DMAE), una mayor ingesta dietética de flavonoides totales, particularmente flavonoles y flavan-3-oles, se ha asociado con un menor riesgo de acumulación de fluido intrarretiniano durante el tratamiento con anti-VEGF, correlacionándose con mejores desenlaces visuales (Detaram et al., 2021). Este efecto se ha atribuido a la inhibición de mediadores proangiogénicos como la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y el factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α), así como a la mejora de la función endotelial mediante la regulación de la biodisponibilidad de óxido nítrico. No obstante, las diferencias fisiopatológicas entre DMAE y RD obligan a considerar estos hallazgos como exploratorios.
En modelos murinos de diabetes, el EGCG ha demostrado reducir significativamente la glucemia y ejercer efectos protectores sobre estructuras oculares, junto con una disminución en la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK p38), la quinasa regulada extracelular (ERK) y VEGF (Caesary et al., 2023). Estos resultados sugieren una interconexión entre el control metabólico, la inflamación y la angiogénesis, posicionando al EGCG como un candidato para estrategias coadyuvantes en etapas tempranas de la RD, aunque la extrapolación clínica directa sigue siendo limitada debido a que la magnitud de estos efectos en modelos animales no puede extrapolarse directamente a contextos clínicos humanos.
Otro flavonoide que ha tomado un papel relevante es la fisetina, este compuesto ha demostrado inhibir la migración de HRMEC inducida por altas concentraciones de glucosa mediante la regulación negativa de las vías VEGF/ERK, la vía de quinasa de adhesión focal (FAK) y el coactivador del receptor de esteroides (Src) (Lai et al., 2023), lo que apunta a nodos moleculares directamente implicados en la angiogénesis diabética, sin embargo, se debe considerar que la complejidad del microambiente inflamatorio y metabólico no es idéntico al que se presenta en modelos in vivo con RD.
3.2. Implicaciones clínicas del uso de flavonoides en la RD
En seres humanos, la administración de flavonoides se asocia con efectos clínicos dependientes tanto de la dosis como de la forma química y la matriz de administración, lo que condiciona su impacto sobre los nodos moleculares implicados en la RD. En estudios clínicos y de intervención nutricional, dosis diarias de flavonoides totales entre 200 y 1000 mg (particularmente quercetina, catequinas y antocianinas) han demostrado reducir biomarcadores sistémicos de estrés oxidativo e inflamación, con efectos indirectos sobre la microvasculatura retinal. Estas acciones se relacionan con la inhibición de NF-κB, la activación de Nrf2/ARE y la reducción de la señalización dependiente de VEGF, vías clave en la disfunción de la BHR; Sin embargo, en el entorno clínico real, dichos efectos son modulados por la biodisponibilidad oral, la conversión metabólica intestinal y hepática, y la capacidad de los metabolitos circulantes para alcanzar concentraciones biológicamente activas en el tejido retinal, lo que explica la variabilidad interindividual observada en humanos (Jin & Arroo, 2023; Gómez-Jiménez et al., 2025).
La forma química del flavonoide constituye una consideración práctica crítica. En humanos, los flavonoides se administran mayoritariamente como glucósidos presentes en alimentos o extractos vegetales, los cuales requieren hidrólisis intestinal o metabólica para liberar la aglicona, forma responsable de gran parte de la actividad biológica. No obstante, estudios clínicos indican que las formas glucósidas de los flavonoides presentan, en muchos casos, mayor estabilidad y absorción intestinal que las agliconas libres, aunque estas últimas alcanzan picos plasmáticos más rápidos cuando se administran en formulaciones purificadas. Por ejemplo, la quercetina ha sido evaluada en humanos a dosis de 500–1000 mg/día, mostrando una biodisponibilidad absoluta baja (<20 %), con predominio de metabolitos conjugados (glucurónidos y sulfatos) que conservan una actividad antioxidante y antiinflamatoria. Estas características farmacocinéticas influyen directamente en la magnitud y duración de la modulación de vías como PKC-β, AGEs/ARE y apoptosis neuronal retinal, relevantes en la progresión clínica de la RD (Saikia et al., 2024; Chalotra et al., 2024).
Desde el punto de vista de la práctica clínica, los flavonoides se utilizan como coadyuvantes en pacientes con DM y RD temprana o riesgo elevado de progresión, donde dosis nutracéuticas sostenidas pueden contribuir a mejorar el entorno metabólico e inflamatorio sistémico. Sin embargo, en humanos se han descrito interacciones metabólicas relevantes, particularmente a nivel hepático, mediadas por la inhibición o inducción moderada de isoenzimas del CYP450 y transportadores como la glucoproteína P (P-gp). Estas interacciones adquieren importancia clínica cuando los flavonoides se administran junto con antidiabéticos orales, estatinas o anticoagulantes, pudiendo alterar su biodisponibilidad. Desde un enfoque nutrigenómico, polimorfismos en enzimas de desintoxicación hepática y variaciones en el microbiota intestinal influyen en la conversión metabólica y en la respuesta clínica, lo que refuerza la necesidad de individualizar su uso (Cappellani et al., 2025; Gómez-Jiménez et al., 2025).
En términos de seguridad, los flavonoides muestran un perfil favorable en humanos cuando se administran en rangos dietéticos y nutracéuticos, sin evidencia consistente de hepatotoxicidad o nefrotoxicidad en sujetos con función hepatorrenal conservada. No obstante, dosis elevadas y sostenidas pueden incrementar la carga metabólica hepática o modificar la excreción renal de fármacos, lo que requiere precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal preexistente. La baja biodisponibilidad oral sigue siendo una limitación relevante, razón por la cual se han desarrollado formulaciones avanzadas, como nanotransportadores fusionados a vitaminas, que han demostrado aumentar entre 2 y 4 veces la exposición sistémica y mejorar la entrega tisular en retina en modelos de RD, con implicaciones claras para su futura aplicación clínica. En conjunto, la estandarización de dosis, forma química, calidad del extracto y sistema de liberación constituye un requisito indispensable para trasladar de manera segura y eficaz los efectos observados de los flavonoides al manejo clínico de la RD (Abdelmonem et al., 2025; Jin & Arroo, 2023; Chalotra et al., 2024).
Conclusiones
La evidencia sintetizada en esta revisión indica que los flavonoides poseen un potencial biológico relevante como agentes multifuncionales en la prevención y el abordaje coadyuvante de la RD, particularmente en etapas no proliferativas (Tabla 2), principalmente a través de la modulación de estrés oxidativo, inflamación, apoptosis y disfunción microvascular. Flavonoides como quercetina, fisetina y miricetina han demostrado, de manera consistente en modelos in vitro y preclínicos, efectos sobre nodos moleculares asociados a la señalización de VEGF, la integridad de la BHR y la neuroprotección retinal (Figura 3). No obstante, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, dado que la mayor parte de la evidencia disponible no proviene de ensayos clínicos controlados diseñados específicamente para evaluar desenlaces oftalmológicos en humanos.
Desde una perspectiva traslacional, los flavonoides se perfilan principalmente como herramientas de intervención temprana, con potencial para ralentizar la progresión de la NPRD, y mejorar el entorno metabólico e inflamatorio sistémico, más que como agentes terapéuticos reparativos en estadios avanzados. La evidencia clínica existente, aunque biológicamente plausible (al ser una alternativa de menor costo y menos invasiva), es aún incipiente y heterogénea, con variabilidad significativa en dosis (habitualmente entre 200–1000 mg/día), duración de la intervención y formas de administración, lo que limita la extrapolación directa de sus efectos al manejo clínico rutinario y obliga a una selección cuidadosa del perfil del paciente y del contexto terapéutico.
Finalmente, la consolidación del uso clínico de flavonoides en la RD requiere superar limitaciones clave relacionadas con su biodisponibilidad, estandarización y reproducibilidad de efectos observados en humanos. El desarrollo de formulaciones bioactivas optimizadas, la validación de extractos cuantitativamente estandarizados y la realización de estudios clínicos controlados adecuadamente diseñados con desenlaces oftalmológicos específicos, será indispensable para delimitar con mayor precisión su eficacia, seguridad y utilidad clínica; de modo que, los flavonoides se perfilan como componentes potenciales de estrategias de medicina personalizada, nutrigenética y nutrición de precisión en oftalmología, más que como sustitutos de terapias farmacológicas establecidas.
Figura 3. Mapa de dianas modulados por flavonoides en la fisiopatología de la RD.
La figura integra los principales nodos moleculares y celulares de la RD modulados por flavonoides que actúan de manera pleiotrópica, modulando rutas compartidas que preceden y amplifican el daño microvascular. AGEs: productos finales de glicación avanzada; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; BHR: barrera hematorretiniana; EGCC: Epigalocatequina-3-galato; ERG: electrorretinograma; ERK: quinasa regulada extracelular; FAK: vía de quinasa de adhesión focal; GSH: glutatión reducido; HIF-1 α: factor inducible por hipoxia-1α; IL: interleucina; MAPK: proteína quinasa activada por mitógeno p38; MCP-1: proteína quimioatrayente de monocitos; MMP-2: metaloproteinasa de matriz-2; NF-Kb: factor nuclear kappa B; PKC: proteína quinasa C; RD: retinopatía diabetica; ROS: Especies reactivas de oxigeno; Src: coactivador del receptor de esteroides; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular
Tabla 2. Síntesis por compuesto del potencial biológico de cada compuesto
| Efecto | Compuesto | Modelo | Dosis / formulación | Vías moleculares | Nivel de evidencia | Desenlace | Fuente |
| Antiangiogénicos e integridad de la BHR | Quercetina | HRMEC | 1–20 µM, tratamiento directo | VEGFR2, Src, FAK, ERK1/2 | In vitro | Inhibió la permeabilidad y angiogénesis endotelial inducidas por VEGF, preservando la integridad de la BHR. | Kim et al. (2024) |
| Miricetina | Rata con STZ | 20 y 40 mg/kg/día, vía oral | VEGF, Bax/Bcl-2, caspasa-3 | In vivo | Atenuó la RD al modular la apoptosis y angiogénesis patológica mediada por VEGF. | Jiang et al. (2022) | |
| Flavonoides dietarios totales | Cohorte con DMAE neovascular | Ingesta dietaría habitual (cuartiles) | Inflamación, angiogénesis | Humano | Una mayor ingesta de flavonoides se asoció con mejores desenlaces terapéuticos en DMAE neovascular tratados con anti-VEGF | Detaram et al. (2021) | |
| Neuroprotección | Naringenina | Rata diabética | 50 mg/kg/día, vía oral | BDNF, Bax/Bcl-2, antioxidantes | In vivo | Mejoró la función neuroretinal medida por ERG y redujo la apoptosis en retina diabética. | Al-Dosari et al. (2017) |
| Naringenina (colirio) | Rata sometida a MNU | 0.5 % p/v, administración tópica | ROS, apoptosis mitocondrial | In vivo | La formulación tópica protegió fotorreceptores frente a daño químico. | Lin et al.(2014) | |
| Hesperidina | Ratón NMDA | 100 mg/kg, vía oral | Estrés oxidativo, calpaína | In vivo | Ejerció efecto neuroprotector al suprimir estrés oxidativo y excitotoxicidad retinal. | Maekawa et al. (2017) | |
| Flavonoides (mezcla dietaría) | Ratón P23H | Dieta suplementada crónica | Estabilidad de rodopsina | In vivo | Los flavonoides estabilizaron rodopsina mutante y retardaron la progresión de retinitis pigmentosa (degeneración retinal) | Ortega et al. (2022) | |
| Antocianinas (arándano) | Adultos sanos | 160–240 mg/día | Regeneración de rodopsina | Humano | Mejoraron la recuperación visual (visión escotópica) tras fotoblanqueo. | Kalt et al.(2014) | |
| Estrés oxidativo | Quercetina | Ratón con NaIO₃ | 20 y 50 mg/kg/día | ROS, Bax/Bcl-2, caspasa-9 | In vivo | Protegió la retina mediante inhibición de apoptosis dependiente de ROS. | Chang et al.(2021) |
| Flavonas totales (H. rhamnoides) | Conejo pigmentado | 50–100 mg/kg/día | ROS, mitocondria | In vivo | Mitigaron el daño fotooxidativo retinal (degeneración retinal por luz). | Wang et al. (2016) | |
| Fitoquímicos diversos | Revisión | — | Nrf2, NF-κB | Evidencia mixta | Mostraron potencial fotoprotector mediante modulación antioxidante e inflamatoria ante daño inducido por luz azul. | Yeh et al.(2025) | |
| Flavonoides seleccionados | Roedores diabéticos | Variable según compuesto | Estrés oxidativo | In vivo | Mejoraron parámetros del ERG en la RD. | Dutczak &Pietrucha-Dutczak (2024) | |
| Hesperidina | Ratón (NMDA + CHOP-/-) | 100 mg/kg | ER-stress, NF-κB | In vivo | Mostró efecto antiinflamatorio sinérgico en daño retinal excitotóxico. | Sato et al. (2021) | |
| Metabolismo | Flavonoides (quercetina, luteína) | Enzimático (AR humana) | IC₅₀: 1–10 µM | Sitio activo de AR | In vitro | Inhibieron la acción enzimática de AR, sugiriendo prevención de daño osmótico diabético. | Comakli et al. (2022) |
| Flavonoides | Modelado molecular | Docking y dinámica | Energía libre MM-PBSA | In silico | Se confirmó estabilidad estructural de complejos flavonoide-AR. | Yasir et al. (2024) | |
| Glucósidos de quercetina | Ratón | 50 mg/kg, dosis oral única | AMPK | In vivo | Previno hiperglucemia aguda asociada a un incremento de la expresión de GLUT-4 en varios tejidos. | Yamashitaet al. (2023) | |
| Quercetina-3-O-rutinosido | Células 3T3-L1 | 10–50 µM | AMPK/GLUT4 | In vitro | El compuesto redujo adipogénesis y mejoró captación de glucosa. | Ganjayi et al. (2023) | |
| Flavonoides dietarios | Ensayos clínicos | Variable | AMPK, inflamación | Humano | Los flavonoides mejoraron control glucémico en DM2 obteniendo menores valores en marcadores como HbA1c y HOMA-IR. | Liu et al. (2023) | |
| Rutina | Ratón STZ | 50 mg/kg + fármacos | AMPK | In vivo | Potenció el efecto de antidiabéticos convencionales. | Valdés et al.(2023) | |
| Quercetina | Modelos diabéticos | 10–100 mg/kg | NF-κB, VEGF, AMPK | Preclínico | Actuó como modulador multipropósito de microcomplicaciones vasculares diabéticas (neuropatía y RD). | Saikia et al. (2024) | |
| Flavonoides (clase) | Revisión | — | Inflamación, angiogénesis | Evidencia mixta | Los flavonoides emergen como agentes clave en la prevención de daño microvascular en condiciones de diabetes. | Chalotra et al. (2024) |
3T3-L1: fibroblastos de ratón; AGEs: productos finales de glicación avanzada; Akt: proteína quinasa B; AMPK: proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina; AR: enzima aldosa reductasa; ARE: elemento de respuesta antioxidante; Bax: proteína X reguladora de la apoptosis; Bcl-2:proteína linfoma de células B2; BHR: barrera hematorretiniana; CAT: catalasa; CHOP: proteína homóloga C/EBP; CYP450: citocromo P450; DM: diabetes mellitus; DMAE: degeneración macular neovascular relacionada con la edad; EC: Epicatequina; ECG: epicatequina galato; EGCG: Epigalocatequina-3-galato; ERG: electrorretinograma; ERK: la quinasa regulada extracelular; FAK: vía de quinasa de adhesión focal; GLUT-4: transportador de glucosa tipo 4; GSH: Glutatión reducido; HbA1c: hemoglobina glucosilada; HIF-1α: factor inducible por hipoxia-1α; HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina; HRMEC: células endoteliales microvasculares de retina humana; IL: interleucina; mg: miligramo; Kg: kilogramo; p:peso; v:volumen; M: molar; µ: micro; IC₅₀: concentración inhibitoria media máxima; JNK: quinasas N-terminales c-Jun; LDL: colesterol de baja densidad; MAPK: proteína quinasa activada por mitógeno p38; MCP-1: proteína quimioatrayente de monocitos; MMP-2: la metaloproteinasa de matriz-2; MNU: N-nitroso-N-metilurea; NaIO₃: oxidación por yodato de sodio; NF-κB: factor nuclear kappa B; NMDA: ratones knock-out para la subunidad NR1; Nrf2: factor nuclear eritroide similar al factor 2; P23H: mutación en el gen de la rodopsina; PI3K: fosfoinositido 3-quinasa; PKC-β: proteína quinasa C de tipo beta; RD: retinopatía diabética; ROS: especies reactivas de oxígeno; SOD: superóxido dismutasa; Src: coactivador del receptor de esteroides; STZ: diabetes inducida por estreptozotocina; TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.
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